מֵידָע

מהו הגן המדכא ביותר לגידול ל- NSCLC?


הסתכלתי על כמה גנים מדכאי גידולים שיכולים לעזור באבחון סרטן ריאות (במיוחד NSCLC-סרטן ריאות שאינו תאים קטנים) בשלב מוקדם. נתקלתי בכמה כגון p53 וכו '. עם זאת, כמתחיל (וכמי שמעולם לא למד לימודים גבוהים יותר בביולוגיה), אין לי הרבה ידע מהו הגן המדכא ביותר של הגידול המדויק והמתועד ביותר. עבור NSCLC.


המשאב הראשון שאסתכל עליו יהיה פרסום TCGA על NSCLC שניתן למצוא במיקום זה. האיור הראשון מציג את הגנים המוטנטים בתדירות הגבוהה ביותר. TP53 עולה למעלה כמו הגן המוטה בתדירות הגבוהה ביותר בקבוצה שנחקרה, אולם ניתן לראות גם ברשימה KEAP1, NF1, ARID1A, SMARCA4, RB1 ו- CDKN2 כתורמי TSG המעכבים את הגידול. תרצה לקחת בחשבון גם נתוני מספר העתקה ונתוני מוטציות במספר התדרים בקבוצה. סוגיה נוספת שיש לבדוק במערך הנתונים היא שלב הגידולים ב- TCGA. הזכרת 'שלב מוקדם' בשאילתתך, אך אם כל הדגימות ב- TCGA חוזרות על עצמן אז יתכן שזה לא מתאים לשאלתך. משאב cBioPortal מאפשר לך לחפש ולתפעל את הנתונים ואני ממליץ לך להסתכל על המשאב הזה. זה נעשה היטב ולא צריך להיות עקומת למידה רבה מדי. תוכל להכניס TSG ולחזור לתדירות המוטציות. ייתכן שיש להם גם מידע על הבמה, כך שאפשר יהיה לסנן רק לדגימות האלה. ישנם גם כמה משאבי כריית טקסט שתוכלו לשאול שאילתות באמצעות pubmed כדי להחזיר רשימות גנים או לקשר רשימות גנים. כלי אחד הוא Glad4U (חפש שם זה בגוגל) המאפשר לך להקליד שאילתה כגון: "מדכא גידולים ו NSCLC בשלב מוקדם" והיא תחזיר רשימה מדורגת של גנים. הדירוג מבוסס על ציטוט משותף. עם זאת, יש לבדוק את הרשימה המוחזרת כדי לוודא שהגנים המוחזרים הם TSG. ניתן למצוא כאן רשימה של TSGs משוערים. המשאב השני הוא CoCiter v2.0. בחיפוש Gene-Term אתה יכול לדרג את רשימות ה- TSG מול מונחי חיפוש והוא יחזיר דירוג של ה- TSG הקשורים ביותר למונח החיפוש שלך. מקווה שזה עוזר.


מהו הגן המדכא ביותר של הגידול ל- NSCLC? - ביולוגיה

חזו את הסיכון שלכם למחלה מסוימת

גלה אם יש לך גנים שעלולים להעביר את הסיכון לסרטן לילדים שלך

ספק מידע להנחיית הבריאות שלך

שום בדיקה גנטית לא יכולה להגיד אם תתפתח סרטן בוודאות. אבל זה יכול להגיד לך אם יש לך סיכון גבוה יותר מרוב האנשים.

רק כמה אנשים עם מוטציה גנטית יפתחו סרטן. מה זה אומר? לאישה יש סיכוי של 45% עד 65% לחלות בסרטן השד. אבל היא אולי לעולם לא תפתח את המחלה. בינתיים, אישה עם סיכוי של 25% עלולה לפתח סרטן השד.

גורמי סיכון לסרטן תורשתי

סרטן תורשתי הוא כל סרטן הנגרם על ידי מוטציה גנטית תורשתית. גן תורשתי פירושו שהוא מועבר מהורה לילד בתוך משפחה. הגורמים הבאים מצביעים על סיכון מוגבר לסרטן תורשתי:

היסטוריה משפחתית של סרטן. בעל 3 או יותר קרובי משפחה באותו צד של המשפחה עם צורות סרטן זהות או קשורות.

סרטן בגיל צעיר. לאחר שניים או יותר קרובי משפחה מאובחנים כחולי סרטן בגיל צעיר. גורם זה עשוי להשתנות בהתאם לסוג הסרטן.

מספר סוגי סרטן. כאשר קרוב משפחה אחד מפתח 2 סוגי סרטן או יותר.

סרטן נדיר. סוגים מסוימים של סרטן, כגון סרטן השחלות, סרטן אדרנוקורטיקלי או סרקומה, קשורים למוטציות גנטיות תורשתיות.

סיבות לשקול בדיקות גנטיות לסרטן

בדיקה גנטית היא החלטה אישית המתקבלת מסיבות שונות. זוהי גם החלטה מורכבת המתקבלת בצורה הטובה ביותר לאחר שיחה עם המשפחה שלך, צוות הבריאות והיועץ הגנטי.

ASCO ממליצה לשקול בדיקות גנטיות במצבים הבאים:

היסטוריה אישית או משפחתית מצביעה על סיבה גנטית לסרטן.

בדיקה תראה בבירור שינוי גנטי ספציפי.

התוצאות יסייעו באבחון או ניהול מצב. לדוגמה, אתה יכול לנקוט צעדים כדי להוריד את הסיכון שלך. השלבים עשויים לכלול ניתוח, תרופות, בדיקות תכופות או שינויים באורח החיים.

ASCO ממליצה גם על ייעוץ גנטי לפני ואחרי בדיקות גנטיות. למידע נוסף על המלצות אלה בנושא בדיקות גנטיות לרגישות לסרטן באתר ASCO נפרד.

גורמים אחרים שיש לקחת בחשבון

לבדיקות גנטיות יש מגבלות והשלכות רגשיות. אלה עשויים לכלול:

דיכאון, חרדה או אשמה. תוצאה של בדיקה חיובית פירושה שמוטציה גנטית קיימת. תוצאה זו עלולה להביא רגשות קשים. יש אנשים שחושבים שהם עצמם חולים, גם אם הם לא מפתחים סרטן. תוצאות בדיקה שליליות עלולות לגרום גם לרגשות קשים. לדוגמה, אנשים מסוימים עלולים לחוות אשמה אם אין להם מוטציה גנטית שיש לבני משפחה אחרים.

מתח משפחתי. אנשים בדרך כלל מעודדים לספר לבני משפחה על תוצאות הבדיקה מכיוון שהם יכולים להיות חשובים לבריאותם של בני המשפחה. אבל מידע זה עלול גם לסבך את הדינמיקה המשפחתית. למידע נוסף על שיתוף תוצאות בדיקות גנטיות עם המשפחה שלך.

תחושת ביטחון שקרית. תוצאה שלילית פירושה שמוטציה גנטית ספציפית לא קיימת. אבל אנשים עם תוצאות שליליות עדיין עלולים לפתח סרטן. תוצאה שלילית רק אומרת שהסיכון של האדם הוא ממוצע. הסיכון של כל אדם לסרטן מושפע גם מגורמים אחרים. לדוגמה, אורח חיים, חשיפה סביבתית והיסטוריה רפואית.

תוצאות לא ברורות. לגן עשויה להיות מוטציה שאינה קשורה לסיכון לסרטן. זה נקרא גרסה בעלת משמעות לא ידועה. המשמעות היא שלא ברור אם המוטציה תגדיל את הסיכון. או שאנשים עשויים להיות מוטציות שהבדיקות הנוכחיות לא יכולות למצוא. סוגי סרטן רבים עדיין אינם קשורים למוטציות גנטיות ספציפיות. כמו כן, חלק מהגנים עשויים לקיים אינטראקציה בלתי צפויה עם גנים אחרים או גורמים סביבתיים. ואינטראקציות אלה עלולות לגרום לסרטן. אז יתכן שאי אפשר לחשב את הסיכון לסרטן.

עלות גבוהה. בדיקות גנטיות עשויות להיות יקרות. זה יקר במיוחד אם ביטוח בריאות לא משלם על זה.

חששות אפליה ופרטיות. יש אנשים שחוששים מאפליה גנטית מתוצאות הבדיקה. אחרים דואגים לפרטיות המידע הגנטי שלהם. חוק אי הפלחת המידע הגנטי (GINA) מגן מפני אפליה תעסוקתית וביטוחי בריאות. שוחח עם יועץ גנטי או רופא בנושא.

שאלות לשאול את עצמך בנוגע לבדיקות גנטיות

לפני בדיקה גנטית, למד על הסיכונים והמגבלות שלה. זהה את הסיבות שלך לרצות בדיקה. ושקול כיצד תתמודד עם תוצאות הבדיקה.

להלן מספר שאלות שיעזרו לך לקבל החלטה:

האם יש לי היסטוריה משפחתית של סרטן?

האם חליתי בסרטן בגיל מוקדם מהממוצע?

כיצד אפרש את תוצאות הבדיקות הגנטיות? מי יעזור לי להשתמש במידע זה?

האם תוצאות הבדיקה ישפיעו על הטיפול הרפואי שלי? הטיפול הרפואי של המשפחה שלי?

אם יש לי מצב גנטי, האם אוכל להוריד את הסיכון לסרטן?

יועץ גנטי יכול לעזור לך לענות על שאלות אלה. הוא יכול לתת לך ייעוץ ומידע על הסיכונים והיתרונות של בדיקות גנטיות. יועץ גנטי מסייע גם לאנשים בתהליך הבדיקה הגנטית. למד עוד על מה לצפות בעת פגישה עם יועץ גנטי.


סיכום

סרטן הלבלב נותרה בעיה בריאותית גדולה שלא נפתרה, כאשר לטיפולים קונבנציונליים בסרטן יש השפעה מועטה על מהלך המחלה. כמעט כל החולים הסובלים מסרטן הלבלב מפתחים גרורות ומתים. גורמי הסיכון העיקריים הם עישון, גיל וכמה הפרעות גנטיות, למרות שהסיבות העיקריות אינן מובנות היטב. אולם ההתקדמות בביולוגיה המולקולרית שיפרה מאוד את ההבנה של הפתוגנזה של סרטן הלבלב. לחולים רבים יש מוטציות של K-ras אונקוגן וגנים מדכאי גידולים שונים אינם פעילים גם הם. גם לגורמי הצמיחה יש חלק חשוב. עם זאת, תחזית המחלה גרועה ביותר. כ- 15-20% מהחולים סובלים ממחלה ניתנת לזיהום, אך רק כ -20% מהם שורדים עד 5 שנים. למחלות מתקדמות, בלתי ניתנות לניתוח וגרורות, הטיפול הוא פליאטיבי, אם כי כימותרפיה של פלואורורציל לטיפול כימותרפי מקומי וגמציטבין מקומי למחלות גרורות יכולה לספק יתרונות פליאטיביים. למרות סרטן הלבלב והתנגדותו לטיפולים הקיימים כיום, שיטות חדשות נבדקות. הוא תומך בכימותרפיה לפני הניתוח, עם נימוקים סבירים לכאורה, ונחקר תפקיד רחב יותר של gemcitabine. עם זאת, נראה כי אסטרטגיות טיפוליות חדשות המבוססות על הביולוגיה המולקולרית של סרטן הלבלב מקיימות את ההבטחה הגדולה ביותר.


המחקר מזהה שינויים גנומיים חדשים בסוג סרטן הריאות הנפוץ ביותר

TCGA מוצא מוטציות במסלול מרכזי הגורם לסרטן, ומרחיב יעדים לתרופות קיימות.

חוקרים מרשת המחקר The Atlet Genome Atlas (TCGA) זיהו מוטציות חדשות במסלול ידוע הגורם לסרטן באדנוקרצינומה של הריאות, תת הסוג השכיח ביותר של סרטן הריאות. הכרת השינויים הגנומיים הללו עשויה להרחיב את מספר המטרות הטיפוליות האפשריות למחלה זו ולזהות מספר רב יותר של מטופלים עם מוטציות הניתנות לטיפול, מכיוון שכבר קיימות תרופות רבות לסרטן עוצמתי המיועדות למוטציות אלה.

TCGA ממומנת ומנוהלת במשותף על ידי המכון הלאומי לסרטן (NCI) והמכון הלאומי לחקר הגנום האנושי (NHGRI), שניהם חלק מהמכונים הלאומיים לבריאות. דווח על ניתוח TCGA של סוג אחר, פחות שכיח, של סרטן ריאות, קרצינומה של תאי קשקש, בשנת 2012.

במחקר חדש זה, שפורסם באינטרנט ב -9 ביולי 2014, בכתב העת Nature, חוקרים בחנו את הגנום, ה- RNA וחלבון מסוים מתוך 230 דגימות אדנוקרצינומה ריאות. בשלושה רבעים מהדגימות, המדענים זיהו בסופו של דבר מוטציות שהכניסו מסלול איתות תאים המכונה מסלול RTK/RAS/RAF לתוך overdrive.

"האופי המשולב של ניתוח TCGA הפך את הממצאים הללו וההשלכות הטיפוליות הפוטנציאליות שלהם לאפשריות", אמר מנהל ה- NIH פרנסיס ס 'קולינס, דוקטורט. "אנו מקווים כי הדבר מהווה את התשתית לעבודה עתידית ברפואה מדויקת."

מוטציות המשפיעות על מסלול RTK/RAS/RAF יכולות לגרום לה להיתקע במצב "מופעל". כתוצאה מכך, אותות המקדמים ריבוי תאים סרטניים והישרדות מיוצרים באופן רציף. עם זאת, כמה תרופות הקיימות כיום מבלבלות את הפעילות החריגה של מסלול זה ותגובות טיפוליות מהירות בחולים.

"בשילוב עם ניתוח TCGA מוקדם יותר של סרטן ריאות קשקשיים, יש לנו כעת הבנה מקיפה של רבים מהמסלולים הגנטיים המובילים לסרטן הריאה", אמר מנהל NCI, הרולד ורמוס, "על סמך ידע זה, אנו יכולים כעת לחפש מעכבי מסלולים טובים יותר לשיפור תוצאות המטופל. עם זאת, לעת עתה, הפסקת עישון או אי -התחלת הפעולה נותרו הדרך הטובה ביותר להפחית את מספר מקרי המוות כתוצאה מסרטן ריאות ".

בסריקה הראשונית של הקבוצה של דגימות גידול, חוקרים זיהו מוטציות גנטיות שיגדילו את פעילות מסלול ה- RTK/RAS/RAF ב -62 % מהדגימות. הגנים המושפעים הם אונקוגנים, או גנים בעלי פוטנציאל לגרום לסרטן כאשר הם מוטציות או מתבטאים ברמות גבוהות. כתוצאה מכך, דגימות הגידול הללו סווגו כחיוביות אונקוגניות.

כדי לזהות שינויים נוספים, החוקרים בחנו שינויים במספר העותק ה- DNA, או שינויים במספר הגן הנובעים ממחיקה או הגברה (ריבוי) של קטעי DNA בגנום. בכך הם זיהו הגברה של שני אונקוגנים, ERBB2 ו- MET, המהווים חלק ממסלול RTK/RAS/RAF. הגברה גנטית מובילה בדרך כלל לביטוי מוגבר של החלבון המקודד בתאים.

כעת, לאחר שזוהו הגברות אלה, ייתכן שהרופאים יוכלו לטפל בחולים אשר בגידולים שלהם יש שינויים גנים ספציפיים באמצעות תרופות הקיימות או נמצאות בפיתוח.

"זה די בולט שזיהינו כעת מוטציה ניתנת לביצוע אצל יותר מ -75 אחוזים מהחולים עם אדנוקרצינומה של הריאות, שיפור משמעותי מלפני עשור", אמרה מתיו מאיירסון, MD, Ph.D., בית הספר לרפואה של הרווארד, דנה-פרבר. מכון הסרטן, המכון הרחב ואחד החוקרים המובילים בפרויקט.

ניתוח נוסף זיהה גנים אחרים שעשויים למלא תפקידים חשובים בהתפתחות סרטן הריאות. מוטציות באחד הגנים הללו, NF1, דווחו בעבר בסרטן ריאות NF1 הוא גן מדכא גידול ידוע המסדיר את מסלול RTK/RAS/RAF. מוטציות ב- NF1 גם הכניסו את המסלול למערכת היתר. גן נוסף שעבר מוטציה, RIT1, הוא גם חלק ממסלול ה- RTK/RAS/RAF, וזהו המחקר הראשון שקשר מוטציה של גן זה לסרטן ריאות.

"מחקר TCGA האחרון הזה שוב מדגים את העוצמה, העומק והרוחב של נתוני TCGA", אמר מנהל NHGRI אריק גרין, MD, Ph.D. "תוצאות אלו נותנות לנו תובנות גנומיות חדשות חשובות לגבי התפתחות והתנהגות של סוג חשוב של סרטן."

במכלול, מספר הצורות של סרטן הריאות מהוות את הגורם השכיח ביותר למקרי מוות הקשורים לסרטן ברחבי העולם, עם יותר ממיליון מקרי מוות בשנה. NCI מעריכה כי רק 17.5 אחוזים מהאנשים שאובחנו כסובלים מסרטן ריאות עדיין חיים חמש שנים מאוחר יותר.

אדנוקרצינומה של הריאות, הצורה הנפוצה ביותר של המחלה בארצות הברית, מתפתחת ברקמות ליד החלקים החיצוניים של הריאות ויכולה להתפשט באופן נרחב. למרות שעישון הוא גורם הסיכון העיקרי, אדנוקרצינומה היא גם הסוג השכיח ביותר של סרטן ריאות בקרב אנשים שאינם מעשנים לכל החיים והסיכון לחלות בסרטן ריאות גדל ב -20 % עד 30 % מחשיפה לעישון פסיבי.

בנוסף לשני המחקרים בנושא סרטן הריאות, רשת המחקר TCGA יצרה נתונים ופרסמה ניתוחים על מספר סוגי סרטן, כולם ניתן למצוא באתר TCGA, http://www.cancergenome.nih.gov. נתונים שנוצרו על ידי TCGA זמינים באופן חופשי בפורטל הנתונים של TCGA ו- CGHub & lt.

עבודה זו נתמכה על ידי מענקי NIH הבאים: U24 CA126561, U24 CA126551, U24 CA126554, U24 CA126543, U24 CA126546, U24 CA137153, U24 CA126563, U24 CA126544, U24 CA143845, U24 CA143858, U24 CA144025, U24 CA14 CA143867, U24 CA143848, U24 CA143840, U24 CA143835, U24 CA143799, U24 CA143883, U24 CA143843, U54 HG003067, U54 HG003079 ו- U54 HG003273.

רשת המחקר TCGA מורכבת מיותר מ -150 חוקרים בעשרות מוסדות ברחבי הארץ. רשימת משתתפים זמינה בכתובת http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. פרטים נוספים אודות האטלס הגנום לסרטן, כולל עובדות מהירות, שאלות ותשובות, גרפיקה, מילון מונחים, מדריך קצר לגנומיקה וספריית מדיה של תמונות זמינות ניתן למצוא בכתובת http://cancergenome.nih.gov.

NCI מובילה את התוכנית הלאומית לסרטן ואת המאמץ של NIH להפחית באופן דרמטי את נטל הסרטן ולשפר את חייהם של חולי סרטן ובני משפחותיהם, באמצעות מחקר בנושא מניעה וביולוגיה של סרטן, פיתוח התערבויות חדשות והכשרה וחונכות של חוקרים חדשים. . למידע נוסף אודות סרטן, בקר באתר NCI בכתובת http://www.cancer.gov או התקשר לשירות המידע של סרטן NCI בטלפון 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

NHGRI הוא אחד מ -27 המכונים והמרכזים במכונים הלאומיים לבריאות, סוכנות של משרד הבריאות ושירותי אנוש. חטיבת המחקר הפנימי NHGRI מפתחת ומיישמת טכנולוגיה להבנה, אבחון וטיפול במחלות גנומיות וגנטיות. מידע נוסף אודות NHGRI ניתן למצוא באתר האינטרנט שלה, http://www.genome.gov.

אודות המכונים הלאומיים לבריאות (NIH): NIH, סוכנות המחקר הרפואי במדינה, כוללת 27 מכונים ומרכזים ומהווה מרכיב ממשרד הבריאות ושירותי האנוש האמריקאי. NIH היא הסוכנות הפדרלית הראשית העוסקת ותומכת במחקר רפואי בסיסי, קליני ותרגום, ובוחנת את הגורמים, הטיפולים והריפוי למחלות נפוצות ונדירות כאחד. למידע נוסף אודות NIH ותוכניותיה, בקר באתר www.nih.gov.

NIH & hellipTurning Discovery Into Health ®

התייחסות

מחברי רשת האטלס הגנום הסרטן. פרופיל מולקולרי מקיף של אדנוקרצינומה של הריאות. מקוון 9 ביולי 2014. DOI: 10.1038/nature13385.


מהו הגן המדכא ביותר של הגידול ל- NSCLC? - ביולוגיה

כל המאמרים שפורסמו על ידי MDPI זמינים באופן מיידי ברחבי העולם תחת רישיון גישה פתוחה. אין צורך באישור מיוחד לשימוש חוזר במאמר כולו או בחלקו שפורסם על ידי MDPI, כולל דמויות וטבלאות. עבור מאמרים המתפרסמים תחת רישיון Creative Common CC BY עם גישה פתוחה, ניתן יהיה לעשות שימוש חוזר בכל חלק במאמר ללא אישור בתנאי שהמאמר המקורי מצוטט בבירור.

מאמרי Feature מייצגים את המחקר המתקדם ביותר עם פוטנציאל משמעותי להשפעה גבוהה בתחום. מאמרי תכונה מוגשים על פי הזמנה או המלצה אישית של העורכים המדעיים ועוברים סקירת עמיתים לפני הפרסום.

מאמר המאפיינים יכול להיות מאמר מחקר מקורי, מחקר מחקר חדשני הכולל לעתים קרובות מספר טכניקות או גישות, או מאמר סקירה מקיף עם עדכונים תמציתיים ומדויקים על ההתקדמות האחרונה בתחום הסוקרת באופן שיטתי את ההתקדמות המרגשת ביותר בתחום המדעי סִפְרוּת. סוג זה של נייר מספק מבט על כיווני מחקר עתידיים או יישומים אפשריים.

מאמרי Editor's Choice מבוססים על המלצות של עורכים מדעיים של כתבי עת MDPI מרחבי העולם. העורכים בוחרים מספר קטן של מאמרים שפורסמו לאחרונה בכתב העת, שלדעתם יהיו מעניינים במיוחד עבור מחברים, או חשובים בתחום זה. המטרה היא לספק תמונת מצב של כמה מהיצירות המרגשות ביותר שפורסמו בתחומי המחקר השונים של כתב העת.


טיפולים ממוקדים

מולקולות קטנות

ללא קשר לכל סימני ההיכר שנרכשו על ידי תאי הגידול, סרטן הוא בסופו של דבר מחלה גנטית הנגרמת על ידי מוטציות גנומיות בגנים המאפשרות להם להשיג יתרון סלקטיבי, בין אם זה מבחינת התפשטות מהירה יותר, רכישת חומרים מזינים או יצירת כלי דם (15). מחקר על אונקוגנים וגנים מדכאי גידולים (שני סוגי הגנים העיקריים שבהם מוטציות מניעות את התפתחות הסרטן) היה פעיל מאוד מאז התיאור הראשון של מוטציה הגורמת לסרטן (16 �).

תרופות ציטוטוקסיות כלליות אינן מספיקות כדי למקד את השינויים הללו באופן ספציפי, ולכן זיהוי אירועי המוטציה של הנהג השיק לראשונה את האפשרות לבדוק ולטפל כנגד מוטציות ספציפיות המופיעות בגנים ובגידולים מסוימים, ומכאן שסיפק את הבסיס טיפולים ממוקדים בסרטן. אכן, תואר כי ייתכן שאפקט ורבורג הוא אירוע מוקדם באונקוגנזה שהוא תוצאה מיידית של מוטציה אונקוגנית ראשונית, כמו זו של KRAS בסרטן הלבלב או BRAF במלנומה, ועשויים להתרחש גם בנגעים בשלב מוקדם (19, 20).

טיפולים ממוקדים פועלים בעיקר על ידי תקיפת חלבונים מופרזים התומכים בהישרדות תאים סרטניים (21, 22). יש מגוון די גדול של מולקולות קטנות למיקוד החלבונים הללו, אך ניתן לטעון כי מעכבי קינאז היו המוצלחים ביותר. אנו יודעים שבגידולים רבים מסלולי איתות המווסתים על ידי קינאזות חלבון הם המטרות התכופות של מוטציות סומטיות, ואכן של יותר מ -100 אונקוגנים ידועים, רבים מקודדים קינאזות (23). קינאזות אלה עשויות להיות מובילות לתפקוד סוטה על ידי מספר תהליכים מוטציה, כולל סידורים גנומיים, מוטציות של תפקוד או ביטוי יתר ו/או הגברה של גנים, אשר בסופו של דבר גורמים לאובדן אילוצים רגולטוריים והפעלה מכוננת של החלבון.

הטיפול הממוקד הראשון שמכוון לחריגה גנטית ספציפית היה אימטיניב, מעכב טירוזין-קינאז (TKI) המעכב ריבוי תאים המטופויאטיים המבטאים BCR-ABL על ידי מיקוד ספציפי לחלבון ההיתוך הפעיל המכונן המיוצר על ידי טרנסלוקציה הדדית של כרומוזומים 9 ו -22 (t (922) (q34q11)) (24, 25). רשימת הטיפולים הממוקדים התרחבה במהירות מאז גילויו, ומבחר הטיפולים הממוקדים הנפוצים ביותר והשינויים המולקולריים המתאימים להם מוצג בטבלה 2. למרות שהתפוצצות של טיפולים ממוקדים, גישות מולקולות קטנות אלה היו טובות יותר. לסרטן כמו ריאות, מעי גס, שד, לימפומה ולוקמיה, מכיוון שהם מתמקדים בשינויים מולקולריים מסוימים הייחודיים לסרטן ספציפי, בעוד שסוגים אחרים של סרטן כמו גידולים בלבלב או במערכת העיכול העליונה חוו פחות התקדמות בפיתוח טיפול תרופתי ממוקד.

שולחן 2 רשימת טיפולים נפוצים מולקולה קטנה (26 �).

חיסון ואימונותרפיה

סימן היכר חשוב נוסף של סרטן הוא שכדי שגידול יתעורר, הוא חייב להתחמק מהבקרה הקפדנית שאליה המערכת החיסונית נתונה לתפקוד לקוי (3). למרות שעדיין לא ברור אם התחמקות חיסונית זו מתרחשת כתהליך פסיבי או פעיל (או אולי אפילו שניהם), עם זאת בטוח שבשלב כזה או אחר גידולים רוכשים את היכולת להתעלות מעל השליטה במערכת החיסון. תצפית זו הולידה את התחום המנצל את הגירוי המלאכותי של המערכת החיסונית לטיפול בסרטן: אימונותרפיה. אימונותרפיה הפכה לחלק כה חשוב בטיפול בסרטן בעשורים האחרונים, עד שזכה בפרס נובל לפיזיולוגיה או ברפואה לג'יימס פ 'אליסון וטסוקו הונג'ו על גילוים של טיפול בסרטן על ידי עיכוב ויסות החיסון השלילי.

ישנם שני סוגים עיקריים של אימונותרפיה: אימונותרפיה פסיבית, המורכבת מחסימת קולטני משטח התא הספציפיים לתאי הגידול, ואימונותרפיה פעילה, שמטרתה לעורר את המערכת החיסונית של המטופל ולהפעיל מחדש את המאבק בתאים סרטניים (30 , 31). עבור הקודמים, נוגדנים חד שבטיים (mAbs) היו האסטרטגיה העיקרית. נוגדנים אלה מיוצרים במיוחד לחסימת קולטני משטח התא הנמצאים (באופן אידיאלי) אך ורק על תאי גידול ומולקולות מקדמות גידולים. הם מזהים אנטיגן בגידול וגורמים למוות תאים באמצעות מנגנונים שונים, כולל אפופטוזיס או חיסול עקיף על ידי גיוס של תאים חיסוניים בעלי תכונות ציטוטוקסיות, או על ידי הפעלת מפל המשלים. דוגמאות ל- mAb אלה הן אלה המופנות כלפי גורם הגדילה האנדותל הווסקולרי (VEGF), אינטרלוקינים או הגורם המעכב נדידת מקרופאג (MIF) (31 �).

סוג מיוחד של mAb שטען ליתרונות גדולים בהישרדות המטופלים בעשר השנים האחרונות הם מעכבי מחסומי חיסון (ICI) (35). הצלחתם מקרינה את העובדה שעשויה להיות מופנית לתאי הגידול אך גם לתאי T, להחזרת ההכרה בתאי הגידול על ידי המערכת החיסונית, ובכך להשיק מחדש את התגובה החיסונית. שלושת ה ICI העיקריים המשמשים לנתונים היו מעכבי CTLA-4, PD-1 ו- PD-L1 (36) (איור 2-www.cancer.gov).

איור 2 מנגנוני פעולה PDI-1/PDL-1 מעכבי חיסונים חיסוניים (ICI) באימונותרפיה (מותאם מ- NCI – www.cancer.gov).

באשר למולקולות קטנות, אימונותרפיה הפכה גם לכלי חשוב בפיתוח טיפולים ממוקדים נגד סרטן, ויש כיום הרבה mAbs לטיפול בסוגי סרטן שונים, כאשר מספרם גדל במהירות (טבלה 3). בין אלה, rituximab (אנטי CD20 mAb המשמש לטיפול בלימפומה שאינה הודג'קין) הוא אולי השימוש הנרחב ביותר. עם זאת, דווחו מעל 2900 ניסויים קליניים בנושא השימוש ב- mAb בסרטן, ורבים אחרים נמשכים כיום בחולי סרטן (ClinicalTrials.gov).

שולחן 3 רשימת טיפולים נפוצים של נוגדנים חד שבטיים (mAb) (27, 37 �).

אימונותרפיה פעילה מורכבת מנוגדנים מסוג CAR-T, שנאספים ותאי T שהשתנו מהחולה, אשר משתנים גנטית כדי לזהות ספציפית תאים סרטניים כאשר הם מוחזרים בחזרה למטופל. התכונות וההשלכות של טכנולוגיות CAR-T הן נרחבות והרבה מעבר להיקף סקירה זו, אך ניתן למצוא סקירות מקיפות ב (41 �).

בדיקות מולקולריות לטיפולים ממוקדים

מכיוון שטיפולים ממוקדים מכוונים במיוחד לשינויים הספציפיים הקיימים בתאים מסוימים של גידולים, ניתוח הפתולוגיה המולקולרית הקלינית הפך אפוא לכלי מעבדה חיוני שניתן להשתמש בו כדי לאפיין את הביולוגיה של הגידול ולהניע החלטות טיפוליות (45). זה ידוע בשם פרמקודיאגנוסטיקה ומטרתו לקבוע אם מטופל יגיב בהצלחה לטיפול נתון, ולכן הוא חלק מהותי מגישות רפואה מותאמות אישית. האינדיקציות לבדיקות מולקולריות בסוגי הגידול הנפוצים ביותר מסוכמות בטבלה 4.

טבלה 4 בדיקות מולקולריות לכל סוג גידול (46 �).

שיטות הגילוי הקלאסיות בפתולוגיה של סרטן כוללות טכניקות סטנדרטיות של זהב בביולוגיה מולקולרית: אימונוהיסטוכימיה (IHC): באשר למקרה של צביעת p16 לזיהום HPV ברקמות FFPE (49) הכלאה ניאון באתרו, (FISH) לאיתור סידורים כרומוזומליים בהמטולוגית ממאירות (50, 51), רצף PCR או סנגר עבור מוטציות נקודתיות (52).

בדיקות אלו חיוניות כיום לסיווג גידולים ולהחלטה על אסטרטגיות טיפול. לדוגמה, ביולוגיה של גידול השד סווגה היסטורית על סמך מכתים אימונוהיסטוכימי (IHC) של חלבוני התפשטות (Ki-67), מצב קולטן הורמונים (קולטן אסטרוגן אלפא (ER), קולטן פרוגסטרון (PR) ו/או קולטן אנדרוגן (AR) , והימצאות/היעדר ציטוקראטינים ספציפיים (CK). אסטרטגיות טיפוליות מבוססות על סיווג היסטולוגי זה ולמבחני Ki-67 יש ערך פרוגנוסטי נוסף (53).


פָּתוֹלוֹגִיָה

sRCC אינו תת -סוג היסטולוגי מובהק של RCCs אלא הוא דפוס של התמיינות המתאפיינת באובדן תכונות אפיתל שהן קלאסיות ל- RCCs 34. התמיינות סרקומטית יכולה להיות קיימת ברוב ההיסטולוגיות של RCC 31,33,34, אם כי היא מופיעה בדרך כלל ב- ccRCCs וב- RCCs chromophobe 10,35. עם זאת, נתוני ההיארעות הנוכחיים מבוססים בעיקר על סדרות קטנות יותר (וחולים lt150) 10,11,16, הדורשות אימות במערכי נתונים גדולים יותר.

אבחון היסטולוגי

sRCCs הם לעתים קרובות גדולים (חציון

10 ס"מ) ויכולים להופיע כאזורים אפורים או לבנים צפופים בתוך ארכיטקטורת הגידול, שבדרך כלל חושפים משטח חתך מוצק ובשרני כאשר מנותחים 6,18,51 (איור 1). התכונות המיקרוסקופיות של sRCC כוללות לעתים קרובות תערובת של רכיבים אפיתליים וסרקומטואידים (איור 2). שלא כמו RCCs הקלאסיים, למרכיב הסרקומטואיד אין רכיבים אפיתל מוכרים 10 ונראה היסטולוגית דומה לסרקומות עם תאים פלומורפיים וציר עם תאיות גבוהה ואטיפיה 52. אזורים אלה של התמיינות סרקומטית יכולים להיות הטרוגניים או אחידים. לכ -90% ממקרי sRCC יש נמק קרישי, וכ -30% מכילים צורה כלשהי של פלישה מיקרו -וסקולרית 6,7,10. תכונות Rhabdoid מדווחות בכ -15% מגידולי sRCC 53. על פי הנחיות ארגון הבריאות העולמי לשנת 2016, די בנוכחות כלשהי של הפרדת סרקומטואידים מספיקה לאבחון RCC עם תכונות סרקומטואידיות 33,34.

מרכיבי קרצינומה של תאי כליות סרקומטואידים (sRCC) הם לרוב גדולים ויכולים להופיע כאזורים אפורים או לבנים צפופים בתוך ארכיטקטורת הגידול ובדרך כלל חושפים משטח חתך מוצק ובשרני בעת הניתוח. החץ מראה אזור בשרני המתאים לשינוי סרקומטואי וכוכבית מסמנת אזור צהוב ושברירי של הגידול המתאים לקרצינומה של תאי כליות ברמה נמוכה יותר.

חֵלֶק א (× 40 הגדלה) מראה אזור מייצג של קרצינומה של תאי כליות sarcomatoid (sRCC) עם רכיב קרצינומה של תאים ברורים (ccRCC) (כוכבית) ומרכיב סרקומטואיד (חץ) מובחן. אזורים מוגדלים של ccRCC (חלק ב, × 200 הגדלה) ומרכיבי סרקומטואידים מובחנים (חלק ג, × 200 הגדלה) מוצגים גם. ה- ccRCC כולל תאים עם ציטופלזמה ברורה אופטית המאורגנים בדפוסים אדריכליים מכתשים/אסינריים, בעוד שהמרכיב הסרקומטואידי מציג תאים צירים הקשורים למסננת לימפוציטית צפופה. אימונוהיסטוכימיה לאנהידראז IX 192 פחמתי (גן מטרה HIF-1α המציג לוקליזציה ממברנית מפושטת ב- ccRCCs, אשר הגדילו את איתות ה- HIF-1α משני לשינויים ב- VHL) מראה אזור טרנספורמציה (חלק ד, × 40 הגדלה), עם ביטוי ממוקד ממברנת התא חזקה באזורי ccRCC המובחנים היטב (כוכבית) ואובדן ביטוי הדרגתי באזורים הסרקומטואידים המובחנים פחות (חץ).

התמיינות סרקומטואית תוארה בכ -5-8% מה- ccRCCs, 8-9% מ- RCCs הכרומופוביים, 2-3% מ- RCCs papillary, 2-3% מ- uRCCs ועד 29% מ- RCCs צינור איסוף 6,10. בסך הכל, ההיסטולוגיה הנפוצה ביותר שנראית עם תכונות sarcomatoid היא ccRCC, הכוללת

80% מכלל מקרי RCC 54. דיווחים העלו כי RCCs כרומופוביים, הכוללים

5–10% מכלל מקרי RCC 55, עשויים לשאת שיעור גבוה יותר של הפרדת סרקומטואידים מאשר ccRCCs 10,56, אם כי השכיחות הגבוהה יותר של ccRCCs הקשתה על אימות ממצא זה. דווח על שינוי סרקומטואידי גם במחלות ציסטיות נרכשות RCCs 57 ובמחלת RCC הקשורות לתסמונת RCC 58,59.

מומלץ לדגום אבחון של הגידול הראשוני, שכן המרכיב האפיתל המובחן היטב והרכיב הסרקומטואידי המובחן עשוי להיות נוכח רק מבחינה מוקדית, מה שעלול להוביל לתת אבחון. סמנים אימונוהיסטוכימיים, כולל סמנים של היסטוגנזה כלייתית, יכולים לסייע בפתרון דילמה אבחנתית זו. בהיעדר מרכיב אפיתל ברמה נמוכה סמנים כאלה שימושיים, שכן לגידול עם מורפולוגיה צלעת יש אבחנה דיפרנציאלית רחבה הכוללת קרצינומה של סוכרת אורותל, אנגיומיוליפומה, ליפוזרקומה מובחנת, קרצינומה אדרנו-קורטיקלית סרקומטית, וגידולים מזנכימליים כגון גידול סיבי בודד סרקומה סינוביאלית ואחרים 6. לפיכך, אבחון של sRCC מסתמך במידה רבה על שימוש בבדיקות נלוות לבניית היסטוגנזה כלייתית בצורה של אימונוהיסטוכימיה לגורמי שעתוק כגון PAX2 ו- PAX8, שהם שני גורמי שעתוק משושלת-נחלתית הנדרשים להקמת תאי שושלת כליות ויצירת כליות. ולכן יצרנית שימושית לגידולים באפיתל הכליות 61,62. בנוסף, ניתן להשתמש בסמנים של התמיינות אפיתל לרבות פאן-ציטוקראטינים ו/או אנטיגן ממברנה אפיתליה, המתבטאים לעיתים קרובות במוקד במרכיב הסרקומטי של RCC אך הם שליליים בסרקומות. לבסוף, ניתן להשתמש גם בסמנים הספציפיים לתת -סוגים אפיתליים, כגון אנהידראז I פחמני עבור RCCs של תאים ברורים, 63 (איור 2).

תפקיד הביופסיה

השימוש בביופסיה של כליות percutaneous להמונים חשודים גדל מאז תחילת שנות האלפיים 64. למרות שביופסיות כבדותיות הראו קורלציה מספקת עם סיווג היסטולוגי בזמן כריתת הנפקומיה, קביעת נוכחות ההפרדה הסרקומטית יכולה להיות קשה 37,65. זיהוי תכונות הסרקומטואיד מוגבל בעיקר בכמות הרקמה המתקבלת על ידי ביופסיה של הליבה ובמספר ובהפצה המרחבית של ליבות הביופסיה. תכונות סרקומטואידיות מהוות לעיתים 50% מגידולים sRCC, שהם בדרך כלל המונים הטרוגניים גדולים 15. במחקר שנערך על 199 חולים עם sRCC, ביופסיות של הגידול הראשוני או האתר הגרורתי לפני כריתת כליה או גרורה, זיהו נוכחות של תכונות סרקומטואידיות בקרב 7.5% מהחולים 19. לפיכך, הרגישות של ביופסיות לפני הניתוח עבור sRCC נמוכה וכנראה שאינה אבחנתית לתכונות אלה. ביופסיות מרובעות הראו שיפור ברגישות באבחון sRCCs 66. במחקר השווה ביופסיה יחידה סטנדרטית לביופסיה מרובת רבעונים (ביופסיות מארבעה אזורים משפרים מוצקים נפרדים בגידול), 23 מתוך 96 RCCs גדולים שנחקרו על פתולוגיה סופית שלאחר כריתת נשימה היו sRCC. הרגישות לזיהוי תכונות סרקומטואידיות הייתה גבוהה יותר בטכניקת ריבועים מרובה מאשר טכניקת הביופסיה הסטנדרטית (86.7% מול 25.0%, פ = 0.0062) 66. עד כה, השיטה האמינה ביותר לאבחון sRCC מבוססת על סקירה פתולוגית סופית פוסט-כירורגית של פתולוג גניטורינרי ייעודי.

גרורות

גרורות של sRCCs יכולות להציג תכונות sarcomatoid הדומות לאלה שבגידול הראשוני. המידע על ההבדלים בין גרורות sarcomatoid ו non-sarcomatoid מ sRCC הוא מוגבל. However, patients with >30% sarcomatoid dedifferentiation within their primary tumour frequently have sarcomatoid features in their metastases 9 .


Expanding Possible Therapeutic Targets

TCGA is jointly funded and managed by the National Cancer Institute (NCI) and the National Human Genome Research Institute (NHGRI), both part of the National Institutes of Health. A TCGA analysis of another, less common, form of lung cancer, squamous cell carcinoma, was reported in 2012.

In this new study, published online July 9, 2014, in the journal טֶבַע, researchers examined the genomes, RNA, and some protein from 230 lung adenocarcinoma samples. In three-quarters of the samples, the scientists ultimately identified mutations that put a cell signaling pathway known as the RTK/RAS/RAF pathway into overdrive.

"The integrated nature of TCGA analysis made these findings and their potential therapeutic implications possible," said NIH Director Francis S. Collins, M.D., Ph.D. "We hope this lays the groundwork for future work in precision medicine."

Mutations affecting the RTK/RAS/RAF pathway can cause it to become stuck in the "on" state. As a result, signals that promote cancer cell proliferation and survival are produced continuously. However, some drugs currently available curb aberrant activity of this pathway and prompt therapeutic responses in patients.

"Combined with the earlier TCGA analysis of squamous lung cancers, we now have a comprehensive understanding of many of the genetic pathways that lead to cancers of the lung," said NCI Director Harold Varmus, M.D. "Based on this knowledge, we can now seek better pathway inhibitors to improve patient outcomes. However, for the time being, stopping smoking or never starting remains the most reliable ways to reduce the number of deaths due to lung cancer."

In the group's initial scan of tumor samples, researchers identified gene mutations that would increase RTK/RAS/RAF pathway activity in 62 percent of the samples. The affected genes are oncogenes, or genes that have the potential to cause cancer when mutated or expressed at high levels. Consequently, these tumor samples were classified as oncogene-positive.

To identify additional alterations, the investigators looked at DNA copy number changes, or changes in gene number resulting from the deletion or amplification (multiplication) of sections of DNA in the genome. In doing so, they detected amplification of two oncogenes, ERBB2 and MET, which are part of the RTK/RAS/RAF pathway. Gene amplification usually leads to increased expression of the encoded protein in cells.

Now that these amplifications have been identified, clinicians may be able to treat patients whose tumors have specific gene changes with drugs currently available or under development.

"It is quite striking that we have now identified an actionable mutation in over 75 percent of patients with lung adenocarcinoma, a significant improvement from a decade ago," said Matthew Meyerson, M.D., Ph.D., Harvard Medical School, Dana-Farber Cancer Institute, The Broad Institute, and one of the lead investigators on the project.

Additional analysis identified other genes that may play important roles in lung cancer development. Mutations in one of these genes, NF1, had previously been reported in lung cancer NF1 is a known tumor suppressor gene that regulates the RTK/RAS/RAF pathway. Mutations in NF1 also put the pathway into overdrive. Another mutated gene, RIT1, is also part of the RTK/RAS/RAF pathway, and this is the first study to associate mutation of this gene with lung cancer.

"This most recent TCGA study again demonstrates the power, depth and breadth of TCGA data," said NHGRI Director Eric Green, M.D., Ph.D. "These results give us important new genomic insights into the development and behavior of an important form of cancer."

In the aggregate, the several forms of lung cancer comprise the most common cause of cancer-related deaths worldwide, with more than 1 million deaths annually. NCI estimates that only 17.5 percent of people diagnosed with lung cancer are still alive five years later.

Lung adenocarcinoma, the most common form of the disease in the United States, develops in tissues near the outer parts of the lungs and can spread widely. Although smoking is the main risk factor, adenocarcinoma is also the most common type of lung cancer among lifelong non-smokers and the risk of lung cancer is increased by 20 percent to 30 percent by exposure to secondhand smoke.

In addition to the two lung cancer studies, the TCGA Research Network has generated data and published analyses on a number of cancers, all of which can be found on the TCGA website, www.cancergenome.nih.gov. TCGA-generated data are freely available at the TCGA Data Portal and CGHub.

This work was supported by the following NIH grants: U24 CA126561, U24 CA126551, U24 CA126554, U24 CA126543, U24 CA126546, U24 CA137153, U24 CA126563, U24 CA126544, U24 CA143845, U24 CA143858, U24 CA144025, U24 CA143882, U24 CA143866, U24 CA143867, U24 CA143848, U24 CA143840, U24 CA143835, U24 CA143799, U24 CA143883, U24 CA143843, U54 HG003067, U54 HG003079 and U54 HG003273.

התייחסות: The Cancer Genome Atlas Network authors. Comprehensive Molecular Profiling of Lung Adenocarcinoma. טֶבַע, July 9, 2014. DOI: 10.1038/nature13385.


שותפים

Department of Surgery, National University of Ireland, Galway, Ireland

Elrasheid AH Kheirelseid, Kah Hoong Chang, Michael J Kerin & Nicola Miller

Biostatistics Unit, Clinical Research Facility, National University of Ireland, Galway, Ireland

תוכל גם לחפש מחבר זה ב- PubMed Google Scholar

תוכל גם לחפש מחבר זה ב- PubMed Google Scholar

תוכל גם לחפש מחבר זה ב- PubMed Google Scholar

תוכל גם לחפש מחבר זה ב- PubMed Google Scholar

תוכל גם לחפש מחבר זה ב- PubMed Google Scholar

מחבר מקביל


הערות שוליים

CONFLICTS OF INTEREST

Dr. Rabih Said: has no financial relationship to disclose. Dr. Nicolas Guibert has the following financial relationships to disclose: Consulting fees from Astra Zeneca, Roche, Bristol-Myers-Squibb, and MSD Pharmaceuticals. Dr. Geoffrey Oxnard has the following financial relationships to disclose: Consulting fees from Astra Zeneca, DropWorks, GRAIL, Inivata, Jannsen, Loxo, Sysmex, and Ilumina, and Honoraria from Foundation Medicine, and Guardant. Dr. Apostolia-Maria Tsimberidou has the following financial relationships to disclose: Research Funding (Institution): Immatics, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Tempus, OBI Pharma, EMD Serono, Baxalta, ONYX, Bayer, Boston Biomedical, Placon Therapeutics, and Karus Therapeutics, Tvardi. Consulting or Advisory Role: Roche, Covance, and Genentech.


צפו בסרטון: הקמת גינה בחצר הגן- סרטון 3 הקמת ערוגה (יָנוּאָר 2022).