מֵידָע

מהי דיכוי חיסוני? למה שאדם ישתמש בו?


מהי דיכוי חיסוני? אני יודע שזה משמש לחולי סרטן, אבל למה שתרצה לדכא את המערכת החיסונית?

האם רופאים הומאופתיים משתמשים פעם בדיכוי חיסוני, או שרק רופאים אלופתים מתרגלים זאת?


דיכוי חיסוני אינו משמש לסרטן, למעשה הוא בדרך כלל מזיק אלא אם כן הסרטן הוא סרטן חיסוני או תאי דם לבנים כאשר דיכוי צמיחתם עשוי להועיל. מה שאתה אולי רומז הוא שהשפעה שלילית של כימותרפיה ציטוטוקסית המשמשת לטיפול רפואי בסרטן עלולה לגרום לדיכוי חיסוני.

דיכוי חיסוני מועיל כאשר הוא גורם יותר נזק מתועלת. המערכת החיסונית עוצמתית ולפעמים כאשר היא נלחמת בזיהום היא עלולה לחרוג מעט ולגרום לנזק מספיק כדי לפגוע במישהו בטווח הארוך. במקרה זה דיכוי חיסוני מועיל במניעת תגובה גבוהה מדי. למשל בהשתלת איברים המערכת החיסונית של הנמען עשויה להרוס את האיבר החדש, אך דיכוי חיסוני יכול למנוע דחייה.

מקרה נוסף הוא כאשר יש מצב אוטואימוני או דלקתי. דלקת מפרקים שגרונית היא דוגמא לשעבר ואסטמה היא דוגמא לשניה. במחלות אלו דלקת עקב המערכת החיסונית אולי הכוונה לתאי הגוף שלנו גורמת נזק לאיברים או לתאים שלנו וגורמת למחלה. דיכוי חיסוני כאן יכול להגביל או למנוע הידרדרות נוספת או לפעמים אפילו להפוך נזק עקב תגובות חיסוניות בלתי הולמות.

מעניין שגוף האדם חייב לשמור על איזון טוב בין להיות מתחת לפעילות יתר. אנשים מסוימים בעלי יכולת טובה יותר לשלוט בזיהומי HIV או זיהומים אחרים נוטים יותר מבחינה גנטית לחלות במחלות אוטואימוניות.


תרופות מדכאות חיסון

מדכאי חיסון הם תרופות או תרופות המורידות את יכולתו של הגוף לדחות איבר שהושתל. מונח נוסף לתרופות אלו הוא תרופות נגד דחייה. ישנם 2 סוגים של תרופות חיסוניות:

  1. תרופות אינדוקציה: תרופה עוצמתית נגד הזרקה המשמשת בזמן ההשתלה
  2. תרופות לתחזוקה: תרופות נגד הזרקה המשמשות לטווח הארוך.

תחשוב על משכנתא נדל"ן המקדמה היא כמו תרופת האינדוקציה והתשלומים החודשיים הם כמו תרופות אחזקה. אם המקדמה מספיק טובה אתה יכול להוריד את התשלומים החודשיים, בדומה לדיכוי חיסוני.

בדרך כלל ישנן 4 סוגים של תרופות לתחזוקה:

  • מעכבי קלצינורין: טקרולימוס וציקלוספורין
  • סוכנים אנטי -פרוליפרטיביים: Mycophenolate Mofetil, Mycophenolate Sodium ו- Azathioprine
  • מעכב mTOR: סרולימוס
  • סטרואידים: פרדניזון

הכרת התרופות החיסוניות (נגד דחייה) שלך

קודם כל, כל הכבוד לך על קבלת השתלת איברים. אתה ואהוביך ואנשי שירותי הבריאות השקעת הרבה זמן ומאמץ בכדי לגרום לזה לקרות. זוהי האחריות הקולקטיבית שלנו לוודא שהליך ההשתלה יצליח וכי תישאר בריא לאורך זמן! כדי להשיג זאת, עליך להתחייב לדאוג לעצמך, על ידי נטילת התרופות כפי שנקבע והקפדה על עצת אנשי המקצוע שלך להשתלות. זכור, לא נולדת עם האיבר המושתל ומכאן שגופך ינסה לדחות אותו, וחוסמי החיסון יעזרו לגופך למנוע את הדחייה.

מרבית התרופות החיסוניות הן תרופות רבות עוצמה, ולכן יש להן תופעות לוואי. עבור חלק מהם, יש לעקוב אחר הרמות בדם באופן תדיר. מעט מדי מהתרופה תסכן אותך בדחייה, בעוד שיותר מדי עשוי להיות תופעות לוואי. לכן, לוקח למטפלים זמן מה להשיג את האיזון הנכון של דיכוי חיסוני.

באופן כללי, ניתן לסווג את חומרי החיסון לשתי קטגוריות:

  1. סוכני אינדוקציה: תרופות עוצמתיות נגד הזרקה המשמשות בזמן ההשתלה
  2. סוכני תחזוקה: תרופות נגד הזרקה המשמשות לטווח הארוך.

חשבו על משכנתא מקרקעין התשלום משמש כסוכן אינדוקציה והתשלומים החודשיים משמשים כסוכני אחזקה. אם המקדמה מספיק טובה אתה יכול להפחית את התשלומים החודשיים באופן משמעותי, והרעיון דומה לדיכוי חיסוני.

סוכני התחזוקה הם בדרך כלל 4 סוגים של תרופות

  • מעכבי קלצינורין: טקרולימוס וציקלוספורין
  • סוכנים אנטי -פרוליפרטיביים: Mycophenolate Mofetil, Mycophenolate Sodium ו- Azathioprine
  • מעכב mTOR: סרולימוס
  • סטרואידים: פרדניזון

למרות שישנן מספר שיטות לערבב ולהתאים את התרופות הנ"ל, השילוב הנפוץ ביותר שעושה מרכזי ההשתלות הוא Tacrolimus, Mycophenolate Mofetil ו- Prednisone.
יש לעקוב מקרוב אחר רמות הדם של Tacrolimus, Cyclosporine ו- Sirolimus. ישנן תרופות רבות אחרות ומזון ותוספי מזון המשנים את הרמות (למעלה או למטה) בדם, ועליך להיות מודע לכך. הרשימה ארוכה אך חלק מהנפוצות הן מיץ אשכוליות, סנט ג'ון, אריתרומיצין, תרופות נגד שחפת, תרופות נגד מחלות ותרופות נפוצות ללחץ דם (קרדיזם או דילטיאזם, ווראפמיל).

מעכבי קלצינורין והסוכנים האנטי -פרוליפרטיביים נלקחים פעמיים ביום, וסירולימוס ופרדניזון נלקחים פעם ביום. נסה להיות עקבי לגבי הזמן ביום בו אתה נוטל את התרופות שלך, כך תזכור לקחת אותן. כמו כן, כאשר יש לך תור במרפאה, אל תיקח את התרופות שלך נגד דימום עד שהדם יישאב לעבודה במעבדה.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר של החוסנים החיסוניים הן סוג של "כאבי בטן". לפעמים המרחק בין מעכבי הקלצינורין והסוכנים האנטי -פרוליפרטיביים ביותר משעה עשוי לעזור. תופעות לוואי ספציפיות אחרות כוללות:

  • טקרולימוס: רעידות, נשירת שיער, כאבי ראש וסיכוי מוגבר לפתח סוכרת
  • ציקלוספורין: צמיחת שיער (לא צומח שיער אם אתה כבר קירחת ... סליחה!), הגדלת חניכיים ורעידות
  • סירולימוס: פריחה, בעיות במח העצם (אנמיה, ספירת לבנים נמוכה וטסיות נמוכות), נפיחות בקרסוליים, שתן מוקצף (בגלל דליפת חלבון משתן)
  • פרדניזון: זה מסומן כ"תרופה רעה "בגלל תופעות הלוואי הרבות (עלייה במשקל, החזקת מים, סוכרת, אקנה וכו '). עם זאת, לשימוש ארוך טווח נקבעת מינון קטן מאוד (5 מ"ג), ותופעת הלוואי העיקרית היא דילול עצמות שניתן להתמודד איתו בקלות.

שוב חשוב לך לשאול אילו סוגים של שילובים מדכאי חיסון משמשים את מרכז ההשתלות שלך.

כחצי שנה עד שנה לאחר ההשתלה, הדיכוי החיסוני יורד בדרך כלל והסיכון לתופעות לוואי צריך להיות נמוך. אם אתה עדיין ממשיך לחוות תופעות לוואי, עליך לדבר עם איש ההשתלות שלך כדי להתאים את המינון או לעבור לתרופה אחרת. תמיד יש לטפל (או לשנות) את דיכוי החיסון בהתייעצות עם מרכז ההשתלות שלך.

ישנן תרופות חדשות רבות שנבדקות בניסויים קליניים, והתרופה היחידה שנבדקת היא תרופה תוך ורידית, הניתנת פעם בחודש והיא משמשת במקום מעכבי קלצינורין. אין צורך לעקוב אחר רמות הדם של התרופה. עד כה זה הצליח. ייתכן שיחלפו מספר שנים עד שתשתמשו בתרופות חדשות אחרות באופן קבוע.

לבסוף, הצלחת ההשתלה תלויה בגורמים רבים. עליך להקפיד על התרופות שלך, להתאמן ולאמץ תזונה בריאה ואורח חיים. נושאים חשובים אחרים כוללים קבלת בדיקות מתאימות לבדיקת סרטן (ממוגרפיה, קולונוסקופיה, מריחות פאפ וכו '), תמיד ללבוש חסימת שמש ולהתחסן מדי שנה נגד שפעת וכל שנה אחרת לדלקת ריאות.

ד"ר קדמבי הוא עוזר פרופסור לרפואה, מדור הפרקטיקה לנפרולוגיה של רופא נפרולוגיה, אוניברסיטת שיקגו, וחתן פרס NKF של שירות הקהילה של אילינוי בשנת 2007.

אם תרצה מידע נוסף, אנא צור איתנו קשר.

© 2015 קרן הכליות הלאומית. כל הזכויות שמורות. חומר זה אינו מהווה ייעוץ רפואי. הוא מיועד למטרות מידע בלבד. אנא התייעץ עם רופא להמלצות טיפול ספציפיות.


טיפול חיסוני

לחולים מבוגרים עם אנמיה אפלסטית נרכשת, טיפול תרופתי דכאוני הוא הטיפול המועדף. הוא משמש גם לחולי אנמיה אפלסטית שאין להם תורם מוח עצם תואם. במקרים מסוימים, הוא עשוי לשמש לחולים עם MDS ו- PNH.

שלוש התרופות המשמשות בטיפול חיסוני כוללות:

גלובולין נגד תימוציטים (ATG)

ATG מאושר בארה"ב לטיפול באנמיה אפלסטית נרכשת ולהקטין את הסיכוי לדחיית איברים לאחר השתלת כליה או איבר אחר. הוא עשוי לשמש גם לטיפול ב- MDS או להפחתת דחייה לאחר השתלת מח עצם. בארה"ב הוא נמכר גם בשם המותג Atgam®.

ATG פועל על ידי הריגת תאים ספציפיים במערכת החיסון שלך הנקראים לימפוציטים T-התאים התוקפים תאי גזע מח עצם באנמיה אפלסטית. זה מאפשר למח העצם של חולה אנמיה פלסטי לבנות מחדש את אספקת תאי הגזע של מח העצם, ולגרום לספירת הדם לעלות.

בדרך כלל, ATG ניתנת באמצעות עירוי IV לווריד במשך 8-12 שעות ביום, במשך 4 ימים. לוח הזמנים תלוי בצרכים שלך, בסוג ה- ATG המשמש ובהעדפת הרופא או בית החולים. לא הוכח כי לוח זמנים אחד טוב יותר מאשר אחר.

עד כמה זה עובד?

כאשר משתמשים בו לבד, ATG משפר את ספירת הדם לחולי אנמיה אפלסטית כמחצית מהזמן. כאשר משתמשים בו עם ציקלוספורין, ATG משפר את ספירת הדם בכ -7 מתוך 10 מקרים. כאשר ניתן גם גורם גדילה של טסיות הדם הנקרא אלטרומבופג (Promacta®), יותר משבעה מכל עשרה אנשים רואים ספירת דם משופרת.

אם זה עובד, ATG בדרך כלל מפסיק את הצורך בעירויי דם תוך 3 חודשים. הצלחה מלאה יכולה להימשך לפחות 9 חודשים. חלק מהחולים עשויים להגיב בתחילה, אך לאחר מכן הם עלולים לחזור ולהזדקק לטיפול נוסף.

מהן תופעות הלוואי השכיחות?

בעת קבלת הטיפול, כמה תופעות לוואי שכיחות הן:

  • צְמַרמוֹרֶת
  • חום
  • כוורות
  • בחילה
  • הֲקָאָה
  • שִׁלשׁוּל
  • סְחַרחוֹרֶת
  • כְּאֵב רֹאשׁ

תופעות לוואי אלו חולפות בדרך כלל לאחר הטיפול.

סוס מול ארנב ATG

ATG נוצר בהזרקת תאי דם לבנים אנושיים (תאי T) לסוס או ארנב, וחילוץ הנוגדנים המיוצרים. מחקר שנערך לאחרונה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (NIH) מצא כי ATG שמקורו בסוסים מספק שיעור תגובה טוב יותר בחולי אנמיה אפלסטית. במילים אחרות, מטופלים שנטלו ATG של סוסים עלו בספירת הדם, והספירה נשארה יותר זמן בהשוואה לחולים שקיבלו ATG ארנב. למידע נוסף על מחקר זה


דחיית איברים

מקבלי השתלות בדרך כלל חווים דחיית איברים בגלל זה. "דחייה" פירושה שמערכת החיסון של הגוף תוקפת את תאי האיבר התורם, ומגיבה אליהם כאילו הם מזיקים. תרופות המרסנות את המערכת החיסונית (הנקראות תרופות חיסוניות) חיוניות עבור משתתפים, מכיוון שהן מונעות דחייה ומטפל בהן. גילוי חומרים מדכאי חיסון - וההתקדמות הנעשית - מאפשרים למושתלים רבים לחיות חיים ארוכים ובריאים יותר.

עם זאת, דיכוי חיסוני יוצר מערך בעיות חדש. אנשים עם מערכת חיסון מדוכאת נוטים פחות לדחות את האיברים המושתלים שלהם, אך גם פחות מסוגלים להילחם ב"פולשים "מזיקים. זה משאיר אותם פגיעים לזיהומים ולסוגים מסוימים של סרטן. תרופות מדכאות חיסון (הנקראות גם "תרופות נגד דיכוי") יכולות גם הן לגרום לתופעות לוואי אחרות. הרופאים משתמשים בשילובי תרופות שונים, ופועלים לשמירה על איזון עדין אצל כל מטופל, כדי לנסות לצמצם את הסיכוי שאיבר יידחה.


מדוע חיסונים נגד שפעת אינם מגנים על אנשים לאורך זמן

החיסון השנתי לשפעת מציל חיים וחוסך אנשים רבים ממחלות קשות, ולכן ממשלות ומעסיקים מקדמים ומסבסדים את השימוש בו. אבל זה כמעט לא חיסון אידיאלי, שמציע הגנה כל כך פוחתת שמתפוגגת במהירות. מחקר חדש מסוגו, שפורסם היום ב- Science, מסייע להסביר את החסרונות האלה: סוג תא מפתח החבוי במח העצם שנכנס במהירות לפעילות לאחר שהחיסון דוהה תוך מספר חודשים, כך מצאו חוקרים. הגילוי עשוי להוביל לאסטרטגיות חדשות להגברת עמידות החיסון.

החיסונים הטובים ביותר - כמו חיסונים נגד חצבת, אדמת ודיפטריה - מספקים כמעט 100% הגנה לכל החיים. אולם, חיסוני שפעת לרוב אינם תואמים בדיוק את וירוס השפעת המתפתח במהירות, ולכן יעילותם משתנה מדי שנה: בארצות הברית בין 2009 ל -2019 הוא נע בין שפל של 19% לשיא של 60%. וההגנה פוחתת במהירות: אם אתה גר באזור ממוזג בעולם ומקבל את הזריקה בתחילת הסתיו, החסינות יכולה להיעלם לפני סוף החורף ההוא.

כדי להבין טוב יותר את בעיית העמידות, רפי אחמד, אימונולוג בבית הספר לרפואה באוניברסיטת אמורי, חיפש סוג של תא B השוכן במח העצם ותפקידו אחמד סייע לחשוף בשנת 1996. תאי B יוצרים נוגדנים שיכולים להידבק ולהשבית וירוסים. אחמד התמקד בסוג תאי B הנקראים תאי פלזמה של מח עצם (BMPC), המייצרים נוגדנים ללא הרף לאחר זיהום או חיסון. מה שנקרא תאי זיכרון B מייצרים גם נוגדנים ויוצרים באותו אופן, אך בניגוד ל- BMPC, הם אינם שואבים בהתמדה את חלבוני ההגנה. במקום זאת, כפי ששמם מרמז, תאי זיכרון B המאומנים לזהות וירוס ספציפי בועטים בהילוך רק כאשר הם נחשפים אליו מחדש. לוקח להם מספר ימים לאחר ההדבקה לייצר רמות גבוהות של נוגדנים - חיסרון בשפעת, שעלול לגרום למחלות במהירות.

להפתעתם וחוסר אמונם של רבים, קבוצת אחמד הראתה בשנת 1996 שחלק מה- BMPC יכולים לחיות שנים רבות, כלומר, בתיאוריה, הם יכולים להעניק חסינות לאורך זמן. אם חיסוני שפעת מעוררים רמות גבוהות של BMPC ואם כן, האם התאים הם הזן ארוך הטווח היה בגדר תעלומה.

אחמד ועמיתיו בחנו שוב ושוב את מוח העצם והדם של 53 מתנדבים בני 20 עד 45 שנים בשבועות ובחודשים שלפני ואחרי שקיבלו חיסונים נגד שפעת. (חלק מהאנשים השתתפו במשך יותר מעונת שפעת אחת.) המחקר לא כיף את המשתתפים: הוצאת נוזלים מתוך עצם היא הליך מאתגר וכואב הכולל פירוב של עצם האגן בעזרת מחט מיוחדת. "הלוגיסטיקה ... הייתה מאוד קשה, ואני חושב שאף אחד לא ינסה לעשות את אותו הדבר שוב", אומר אחמד.

רינו רפולי, מדען ראשי בחיסוני GlaxoSmithKline, אומר שהוא לא יודע על שום מחקר אחר שדגם מח עצם למחקר חיסונים. "העבודה של רפי נהדרת וחלוצית", אומר רפולי.

החוקרים מצאו זינוקים של BMPC ספציפיים לשפעת 4 שבועות לאחר החיסון. אבל לאחר שנה אחת, התאים החדשים כמעט נעלמו. רפולי ואחרים אינם מופתעים מכך במיוחד אך מברכים על הראיות. "ממצא זה עוקב יפה עם צידורי הנוגדן [דם] היורדים במהירות וירידה בהגנה על בני אדם לאחר קבלת החיסון נגד שפעת", אומר אדם ויטלי, אימונולוג מאוניברסיטת מלבורן. "זו יצירה ממש נחמדה."

המחקר "מסייע בהגדרת הנוף" של עמידותו המחורבנת של החיסון נגד שפעת, אומר מארק סליפקה, אימונולוג במרכז לחקר הפרימה הלאומי באורגון, שסיים את הדוקטורט שלו. עם אחמד לפני יותר מ -20 שנה אך לא היה מעורב בעבודה זו. "הם פרצו באבן מבחינת ההבנה מדוע התגובה החיסונית קצרת מועד", אומר סליפקה.

אבל סליפקה סבור כי לאוכלוסיית ה- BMPC המעוררת על ידי חיסונים יש ככל הנראה חלק קטן של תאים ארוכי חיים, שלא גילו במחקר זה, שיכולים להציע הגנה מתמשכת יותר. הדרך להגביר את הנוכחות שלהם היא אווז במערכת כך שהיא תייצר יותר BMPC בסך הכל, הוא אומר. אחת הדרכים האפשריות לעשות זאת היא בעזרת תוספים, תוספים לחיסונים הפועלים כמגרים, ומגבירים את התגובה החיסונית. הוא גם עשוי לעזור להגדיל את כמות החלבונים הנגיפים בחיסונים, הוא אומר.

החיסונים הראשונים לשפעת, שפותחו בשנות הארבעים, השתמשו בחומרים עזר. הם הכילו נגיפי שפעת נהרגים מעורבים בו עם תחליב מים בשמן שנקרא "פרוינד שלם". אבל התוסף גרם לכיבים באתר ההזרקה, ולכן הוא הוסר מחיסונים מאוחרים יותר. כדי לצמצם עוד יותר תגובות לא רצויות, החוקרים גם הפסיקו להזריק את כל הנגיף שנהרג, והחליפו אותו בחלבוני השטח בלבד מהנגיף. החיסונים שהתקבלו היו פחות חלבונים ויראליים וללא סוכני חיזוק חיסונים. חיסונים אלה, הנמצאים בשימוש נרחב כיום, גורמים לתופעות לוואי הרבה פחות - אך הן עלו במחיר גבוה, אומרת סליפקה, שפרסמה בשנה שעברה מאמר סקירה שנקלט בנקודות אלה. "פגענו באימונוגניות ובעמידות התגובה."

אך במשך 2 העשורים האחרונים, משלימים תוספים מצאו את דרכם לחיסונים מורשים. חיסון מחודש לשפעת הכולל תוסף שמן-במים-המים מגינים על השמן והופך אותו לבטוח יותר-נמצא בשימוש באיטליה מאז 1997 ואושר על ידי הרגולטורים האירופאים וארה"ב בשנים 2000 ו -2015 בהתאמה. אבל אם זה מסוגל להפעיל BMPC לאורך זמן לא ברור. אף אחד במחקר של אחמד לא קיבל את המוצר הזה - כשהפרויקט התחיל, הוא אפילו לא קיבל רישיון בארצות הברית - וזה "חבל", אומר רפולי.

"זה לגמרי מטורף" כי החיסונים הנפוצים ביותר לשפעת אינם כוללים תוספת, אומר אחמד. "אני מקווה שהדברים ישתנו בעולם החיסונים נגד שפעת, ובעוד 10 שנים מהיום לא תקבל חיסונים ללא תוספת. זה נמשך שנים. קשה לשנות את הענף ".


חסינות מסתגלת ו- T.reg תאים

טreg לתאים תפקיד מרכזי בתיווך דיכוי החיסון של תאים חיסוניים נגד גידולים. בסביבות שאינן גידולים, Tregs בדרך כלל מעורבים במניעת אוטואימוניות (156). טregs הם תת-אוכלוסייה של תאי T מסוג CD4 + וניתנים לקטגוריה לשתי קבוצות על בסיס מוצאם ההתפתחותי. תימוס נגזר Tregs מתפתחים לאחר הצגת אנטיגן על ידי תאי אפיתל תימיים ומתאפיינים בביטוי ברמה גבוהה של גורם התעתיק Forkhead Fox P3 (FoxP3) (157). לעומת זאת, T המושרה פריפריאליתregs להתמיין בפריפריה עם הצגת זיהוי אנטיגן והכרה על ידי תאי T4 קונבנציונאליים נאיביים. IL-10 ו- TGF-β איתות הם תורמים מרכזיים לתמיכה באינדוקציה של T המושרה היקפיתregs בעלי ביטוי זניח של FoxP3 (158). מחקרים הראו כי ישנה זרם גבוה של T.regs ממוצא תימי בעיקר, המהווים 25% מהלימפוציטים החודרים לגידול (159, 160). השפע של T.regs קשורה לפרוגנוזה גרועה, מכיוון שהם מעבירים את הסביבה הציטוקינית של הגידול לעבר דיכוי חיסוני (161). דיכוי חיסוני משופר זה מושג על ידי T.regs יכולת להגביל את תפקודם של חדירת תאי T על ידי מניעת ייצור IL-12 (162). הזרם הגבוה של T.regs ב- GBM ככל הנראה נובעים מ- CCL22 ו- CCL2 המופרשים על ידי GBM, מכיוון שהם נקשרים ל- CCR4 המתבטאים בדרך כלל על ידי Tregs (163, 164).

מחסום חיסוני

מחסומי החיסון הינם מסלולים מעוררים ומעורבים משותפים המגבילים את תפקוד המערכת החיסונית. מסלולים רגולטוריים אלה מונעים הפעלה ותפוצה של תאי T, ומבטיחים שתגובות החיסון מוגבלות לשמירה על סובלנות עצמית שמונעת ממערכת החיסון לתקוף תאים עצמיים (165). מחסום חיסוני המעורב בהתחמקות החיסון של GBM הוא חלבון מוות תאי מתוכנת 1 ליגנד (PD-L1), שהוא גליקופרוטאין טרנס-ממברי של המולקולות המעוררות המשפחתיות B7 (166). PD-L1 אינו מתבטא בדרך כלל במערכת העצבים המרכזית, ולכן נוכחותו במיקום זה קשורה לסביבה פתולוגית או גידולים (167). PD-L1 מופעל על ידי קישור לחלבון מוות התא המתאים של הקולטן 1 (PD-1) כדי להפעיל את השפעתו המעכבת (168). ב- GBM, הפעלת PD-L1 מדכאת את התפשטותם ותפקודם של תאי T ציטוטוקסיים המתגוררים בגידול, שאחרת היו הורסים את תאי הגידול. PD-L1 יכול גם לשפר את T.reg פעילות שתקדם מיקרו-סביבה פרו-גידולים (168) (איור 3).

תאי חיסון שונים מבטאים PD-L1 ב- GBM, כגון CD4 + ו- CD8 + תאי T (169). TAM מבטאים PD-L1 על המשטחים שלהם, תוך קידום ביטוי PD-L1 על תאי GBM (166). כמו כן, הוכח כי שינויים גנטיים תורמים לביטוי PD-L1 שכן אובדן הגן מדכא הגידול PTEN משפר את הביטוי של PD-L1 על תאי גליומה (170). דפוס הביטוי של PD-L1 מתואם באופן חיובי עם ציון הגליומה והוא קשור גם להישרדות ירודה של חולי GBM (169). מחקר שנערך על קו התא של גליומה בעכברים הראה כי לעיכוב PD-L1 עם נוגדנים על תאי גליומה בשילוב עם הקרנות יש יתרונות הישרדות ברורים (171). ביטוי PD-L1 נמצא תלוי בעיכוב IL-6 של IL-6 איתות ביטוי מופחת של PD-L1, מה שהוביל לעלייה בהישרדות ולהפחתת גדילת הגידול במודל גליומה מאתר אורטופית (85).

ציטוטוקסי T לימפוציטים אנטיגן 4 (CTLA-4) היא מולקולת מחסום חיסונית נוספת, שמשחקת תפקיד בהתחמקות החיסון של GBM, מכיוון שהיא מווסתת את השלבים המוקדמים של הפעלת לימפוציטים מסוג T. CTLA-4 מתבטא בתאי T מופעלים ו- Treg במיקרו -סביבה גידולית (172). מיקוד CTLA-4 בדגמי גליומה עם נוגדנים אנטי CTLA-4 הוכיח את עצמו שימושי בהפיכת התחמקות חיסונית. מחקר זה הראה עלייה בהישרדות לטווח הארוך, התנגדות מוגברת ל- T.reg דיכוי בתיווך ושגשוג מוגבר של CD4 + CD25 − תאי T (172).

למרות מספר גישות ביולוגיות וקליניות, כולל פרס נובל לשנת 2018 על חסימת מחסומים חיסוניים באימונותרפיה של סרטן, אף טיפול חיסוני ספציפי ל- GBM לא הצליח בשלב III או בניסויים מבוקרים אקראיים עקב חוסר תגובה חיובית, או עקב חוסר תגובה חיובית. השפעות (173). חלק מהניסויים הקליניים שלא הראו תועלת הישרדותית משמעותיים כוללים nivolumab (אנטי PD-1) ו- ipilimubab (אנטי CTLA-4) ב- GBM (174) ניבולומאב לעומת TMZ וטיפול בהקרנות ב- GBM שאובחנו לאחרונה (175 ) ו- nivolumab בשילוב עם TMZ וטיפול בהקרנות ב- GBM שאובחנו לאחרונה (176).

נושאים מתפתחים אחרים באימונותרפיה לסרטן כוללים עיכוב של VEGF להפחתת אנגיוגנזה וחדירות כלי דם, וטיפול מבוסס חיסונים לסרטן כגון שימוש ב- DC להפעלת תאי T (173). ההישרדות הכוללת וההישרדות ללא התקדמות נמצאה מוגברת בקרב חולי GBM שאובחנו לאחרונה שקיבלו TMZ, GM-CSF ומיקרו ציטומגלו (CMV) עם DCs (177). נמצא כי חלבוני CMV מתבטאים ב- GBM אך לא ברקמת המוח הרגילה, וזה נוצל ליצירת תגובה חיסונית ספציפית של תאי T לתאי גידול GBM (178). ניסוי אקראי המשך בחולי GBM הראה הישרדות מובהקת והישרדות כוללת בחולים שקיבלו חיסון DC ספציפי ל- CMV (179). נושא מרגש נוסף כולל שימוש בטיפול בתאי CART (טיפול בתאי T מסוג קולטן chimeric-antigen), שבו קולטני החיסון מתוכננים במיוחד ליצירת תגובה חיסונית כאשר הם מתמודדים עם חלבוני גידול (180). מחקר שנערך בקרב חולי GBM חוזרים, שממוקד לסוג EGF, באמצעות טיפול בתאי CART, מצא שהוא מניע תגובה חיסונית באתר הגליומה כולל חדירה על ידי Treg תאים (181). מחקר ראשוני זה הוא הראשון בבני אדם וכלל 10 חולים עם GBM חוזר. הם טופלו במינון היקפי יחיד של תאי T אוטולוגיים המיועדים ל- EGFR variant III, הנמצא בכ -30% מחולי GBM וקשור לפרוגנוזה גרועה יותר (182). טיפול מסוים בתאי CART התגלה כבטוח, המוצר שהוזרם הגיע לאתר הגידול במוח, ונמצא גם כקובע פעילות אנטי-סרטנית על ידי הפחתת הביטוי של גרסת EGFR III (איור 3).

תאים דמויי גזע של גליומה (GSC)

השערת תאי גזע סרטניים מתייחסת לנוכחות של תאים בעלי תכונות דמויי תאי גזע במיקרו-הסביבה של הגידול (כלומר, תאים בעלי יכולת להתמיין לשושלות תאים שונות או ליצור גידול חדש או עמידות לטיפול) (183). סבורים כי המיקרו-סביבה GBM מכילה תאים מסוג זה המכונים GSCs בעלי תכונות של התחדשות עצמית, ריבוי יכולות או יכולת להוליד סוגי תאים מובחנים, והתנגדות לטיפול תרופתי והקרנות מרובות. הנוכחות של GSCs ב- GBM התגלתה לראשונה על ידי Singh et al., ומאז מחקרים רבים על מיקרו-סביבה GBM ביססו את תפקידם בהתנגדות טיפולית, נדידת גידולים ופרישה, יכולת גרורות, כמו גם המשך תחזוקה של תאי גזע דמויי תאי גזע. מצב התאים (35, 184).

GSCs נחשבים כבעלי יכולת להימלט מתגובה חיסונית על ידי ביטול הורדת הביטוי של סוג MHC I, ובכך מובילה לכישלון ההפעלה של תאי T ציטוטוקסיים (185). אחד המנגנונים החשובים כולל PD-L1 הנמצא על שלפוחיות חוץ-תאיות (שלפוחיות קשורות שומנים המופרשות על ידי תאים הנקראות גם אקסוזומים ומיקרו-וסיביליות) המופרשות על ידי תאי GBM, החוסמות את הקולטן של תאי T על ידי אנטי-CD3, ובכך מפחיתות את ההפעלה והתפשטות של תאי T מסוג CD4 + ו- CD8 + (186). כמו כן, הוכח כי GSC מתחמקים מתגובה חיסונית על ידי הגדלת הייצור והסתננות של T.reg תאים (83), ועל ידי הגדלת רמות ה- TGF-β המיוצר על ידי TAM, אשר בתורו מעלים את רמות ה- TGF-β, ובכך מורידה את ה MHC II ומנגנון עיבוד האנטיגן שלאחר מכן, וגורמת לאנרגיה של תאי T ( 187). ידוע ש- GSC מושכים TAM בַּמַבחֵנָה באמצעות CCL2 ו- periostin (188) ובהפרשת ציטוקינים TGF-β ו- CSF, אשר ידועים כקיטוב TAM למצב חיסוני (88).

תאי מדכא נגזרים מיאלואידים (MDSC) במיקרו-סביבה GBM

אחד המאפיינים העיקריים של GBM הוא שפע תאי הדיכוי שמקורם במיאלואיד (MDSC) במיקרו-סביבת הגידול, הקובעת במידה רבה את תחזית המחלה על ידי תפקודי דיכוי חיסוני. MDSC הם מרכיבי המפתח של מערכת החיסון המולדת שמקורם בעצם בתאים הנגזרים ממח העצם. באופן משמעותי, חדירות של MDSCs במיקרו -סביבה של גידולים GBM היו קשורות במידה ניכרת לדיכוי תאי T ציטוטוקסי (189, 190). מחקר שנערך לאחרונה הראה כי MDSC משתקים באופן משמעותי תפקודי זיכרון תאי CD4 ו-#x0002B בחולי GBM (191). יתר על כן, הממצאים במודלים עכבריים של GBM הראו כי מיקוד תרופתי של MDSCs על ידי Sunitinib הביא לעלייה משמעותית במספר תאי ה- CD3 + CD4 + T במיקרו -סביבה של הגידול (189, 190). יתר על כן, דלדול MDSC הוביל לשיפור הישרדות בעלי חיים כמו גם להגברת הפעלת תאי T בקרב חולי GBM ו-#x00027 PBMCs (189, 190). בתוך GBM, GSCs מהווים את התא הניאופלסטי העיקרי, המווסת באופן משמעותי את תפקודי הדיכוי החיסוני על ידי גיוס רכיבים לא ניאופלסטיים כגון MDSCs, TAMs ו- Tregs במיקרו -סביבה הגידול (192 �). מחקרים קודמים דיווחו כי מכשירי GSC מייצרים גורמים מהותיים כגון IL-10, IL-4R α ו- TGF-β לתכנת מקרופאגים M2 והפעלת Treg תאים לתפקוד יעיל של מערכת החיסון (188, 192, 194 �). בגידולים מוצקים, גורמים מהותיים לתא של התא הניאופלסטי ממלאים תפקיד מרכזי בגיוס TAMs ו- MDSC להתקדמות המחלה. לדוגמה, CC chemokine CCL2 (MCP1) הוא הכימוקין הנפוץ ביותר, אשר התאם באופן משמעותי לפרוגנוזה גרועה בחולי GBM (130, 197). דלדול גנטי של CCL2 במודל העכורי קשור בהסתננות מופחתת של MDSC במיקרו -סביבה GBM (198). דלדול CCL2 הוביל לגיוס משמעותי של תא T ציטוטוקסי בסביבת המיקרו -סביבת הגידול, מה שהוביל לדיכוי צמיחת גליומה (198). הפונקציות החיסוניות של CCL2 מתווכות באמצעות קשירתו לקולטני CCR2 ו- CCR4, המתבטאות בעיקר ב- Tregs ו- MDSCs ב- GBM, בהתאמה. יתר על כן, ביטוי גבוה של CCL2 במיקרו -סביבה GBM מוביל לחדור של T.reg תאים, MDSCs ו- TAMS, אשר לאחר מכן קשורה לפרוגנוזה גרועה של GBM (130, 163, 198). מכשירי GSC מייצרים גורם מעכב הגירת מקרופאגים (MIF), המגייס MDSC לתפקודים חיסוניים והתפשטות GSC (195). בנוסף, TAMs ו- MDSCs מהווים עד 50% בתא החיסון של המיקרו-סביבה GBM בפרט, MDSC הם המקור העיקרי ל- TGF-β ו- PD-L1 (191, 199, 200). מכאן שמבחינה קלינית, מיקוד לציר CCL2-CCR, MIF ו- PD-L1 עשוי להציע טיפולים יעילים לחולי GBM.

למרבה הצער, התוצאות של הניסויים הקליניים האחרונים בנושא אימונותרפיה ב- GBM לא הראו תוצאות מבטיחות. לכן, אימונותרפיה מותאמת אישית בשילוב אסטרטגיות של כימותרפיה לטיפול בחולי GBM נמצאות כעת בבחינה. בהתאם לכך, ממצאי המחקר הפרה-קליני העדכני ביותר אישרו כי שילוב של טיפול חיסוני בקרינה המכוונת אך ורק ל- MDSC ו- TAM, אכן הביא לשיפור ההישרדות, בהשוואה לקבוצת המונוטרפיה (194, 201). באופן קולקטיבי, הפרעה הן לגורמים תאיים פנימיים של תאים ניאופלסטיים והן למרכיבים חיסוניים (למשל, MDSCs) של המיקרו-סביבה של הגידול עשויה להציע אסטרטגיה יעילה לחסום התקדמות GBM ולהתגבר על עמידות לטיפולים קונבנציונאליים.


השלכות אימונולוגיות של הומאוסטזיס של PS, אוטואימוניות וסרטן

ההחצנה של PS על תאים אפופטוטיים משמשת כאות בולע לאכול אותי עבור אפרוציטוזיס ומאפשרת חיסול מבוקר של תאים פגומים, נגועים, מופעלים או מזדקנים שאחרת היו משחררים תוכן סלולרי שעלול להזיק. טרנסלוקציה של פוספוליפידים בממברנות הסלולר, למשל, חשיפה ל- PS על פני התא ותעתיק קרדיוליפין בתוך הממברנות המיטוכונדריאליות, הם אירועי מפתח בשלבים הראשונים של אפופטוזיס ומתואמים עם סימני היכר מרכזיים אחרים של תאים גוססים הכוללים פעימת קרום פלזמה, תא הצטמקות, אובדן פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלי, הפעלת caspase, עיבוי הכרומטין, פיצול ה- DNA ושיפוץ שלד. יחד, אירועים אלה מתוכנתים גנטית, ומתאפיינים בתוצאות לא דלקתיות ולא אימונוגניות השומרות על סובלנות. ואכן, זה ידוע במשך כמעט שני עשורים שתאים אפופטוטיים הם בעלי דיכוי חיסון. 37 לעומת זאת, אם פינוי התאים האפופטוטיים נכשל, הם עלולים להיכנס לשלב של נמק משני, מצב המעורב באטיולוגיה 38 ובפתולוגיה 39 של מחלות אוטואימוניות דלקתיות כרוניות. ידוע גם ששרידים פוסט-אפופטוטיים במרכזי הנבט של בלוטות הלימפה יכולים לשמש כבחירת אנטיגנים לתאי B שרכשו תגובתיות אוטומטית במהלך תהליך המוטציה הסומטית. 38 IgG auto-antibodies recognizing secondary necrotic cells (SNEC) or apoptotic cell-binding ligands are able to shift silent clearance toward inflammation. 40

At the tissue and systemic level, the rapid non-inflammatory and non-immunogenic clearance of apoptotic cells involves at least three kinds of interrelated pathways that signal (i) ‘find me’, (ii) ‘eat me’, and (iii) ‘tolerate me’. With respect to ‘find me’ or attraction signals, apoptotic cells actively release chemo-attractants recruiting phagocytes to the site of cell death. The best understood of these factors involve phospholipids such as lysophosphatidylcholine and sphingosine-1-phosphate as well as other mediators (e.g., nucleoside triphosphate with purinergic receptor Y, CX3CL1/fractalkine, endothelial monocyte-activating polypeptide II, and dimeric ribosomal protein S19 with G-protein coupled receptor CD88 and thrombospondin-1 (reviewed in ref. 41)). At the same time, secreted ‘stay away signals’ that repel neutrophils, limit the immunogenic damage caused by degranulation. 42 Together, these signals ensure that a phagocytic system is available in the neighborhood of dying cells. Indeed, all of the major phagocytic cell types that is, macrophages, DCs, Kupffer cells, microglia, and alveolar macrophages have receptors for apoptotic find-me signals, ensuring that secondary necrosis, and the ensuing immunogenic outcomes resulting from the rupture of the plasma membrane, is minimized.

PS is one of the primary apoptotic cell ligands that provides eat-me signals to phagocytes. Upon recruitment, phagocytes recognize PS directly or indirectly through cell–cell interactions mediated by specific bridging or adapter molecules recruited to the surfaces of dying cells. Macrophages recognize additional abnormal cell characteristics such as elevated lateral mobility of PS 11 or modifications of the glycocalyx. 43 These interactions initiate signaling pathways that rearrange the actin cytoskeleton thereby enabling the engulfment of apoptotic cells. 44

Finally, the rapid and effective removal of apoptotic cells by phagocytes is crucial for prevention of an undesirable inflammatory response and maintenance of an anti-inflammatory status during homeostasis (‘tolerogenic signals’), a term that has sometimes been called silent apoptosis to convey immune downregulation. In contrast to the uptake of pathogens or FcR-mediated phagocytosis, engulfment of apoptotic cells does not induce inflammatory cytokine production. Instead, engulfed apoptotic cells induce the secretion of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10) and TGF-β and simultaneously decrease the secretion of the inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, and IL-12. 37, 45 Moreover, בַּמַבחֵנָה experiments have shown that the production of TGF-β, considered a central player in the anti-inflammatory responses of phagocytes, is increased following efferocytosis. Indeed, phagocytes that engulf PLB-985 cells, human monomyelocytes that do not express PS during apoptosis, fail to produce TGF-β, whereas incubation of the phagocytes with PS liposomes, or PS directly transferred onto the PLB-985 surface membranes, restored TGF-β secretion. 45 This indicates that PS functions as an immune-suppressing mediator during the clearance of apoptotic cells.


אנזימים

Enzymes and Biochemical Reactions

Most chemical reactions within organisms would be impossible under the conditions in cells. For example, the body temperature of most organisms is too low for reactions to occur quickly enough to carry out life processes. Reactants may also be present in such low concentrations that it is unlikely they will meet and collide. Therefore, the rate of mostbiochemical reactions must be increased by a catalyst. א זָרָז is a chemical that speeds up chemical reactions. In organisms, catalysts are called אנזימים. Essentially, enzymes are biological catalysts.

Like other catalysts, enzymes are not reactants in the reactions they control. They help the reactants interact but are not used up in the reactions. Instead, they may be used over and over again. Unlike other catalysts, enzymes are usually highly specific for particular chemical reactions. They generally catalyze only one or a few types of reactions.

Enzymes are extremely efficient in speeding up reactions. They can catalyze up to several million reactions per second. As a result, the difference in rates of biochemical reactions with and without enzymes may be enormous. A typical biochemical reaction might take hours or even days to occur under normal cellular conditions without an enzyme, but less than a second with an enzyme.

חשיבות האנזימים

Enzymes are involved in most of the biochemical reactions that take place in organisms. About 4,000 such reactions are known to be catalyzed by enzymes, but the number may be even higher. Enzymes allow reactions to occur at the rate necessary for life.

In animals, an important function of enzymes is to help digest food. Digestive enzymes speedup reactions that break down large molecules of carbohydrates, proteins, and fats into smaller molecules the body can use. Without digestive enzymes, animals would not be able to break down food molecules quickly enough to provide the energy and nutrients they need to survive.


The blood cells in the body's immune system help protect against harmful substances. Examples include bacteria, viruses, toxins, cancer cells, and blood and tissue from outside the body. These substances contain antigens. The immune system produces antibodies against these antigens that enable it to destroy these harmful substances.

When you have an autoimmune disorder, your immune system does not distinguish between healthy tissue and potentially harmful antigens. As a result, the body sets off a reaction that destroys normal tissues.

The exact cause of autoimmune disorders is unknown. One theory is that some microorganisms (such as bacteria or viruses) or drugs may trigger changes that confuse the immune system. This may happen more often in people who have genes that make them more prone to autoimmune disorders.

An autoimmune disorder may result in:

  • The destruction of body tissue
  • Abnormal growth of an organ
  • Changes in organ function

An autoimmune disorder may affect one or more organ or tissue types. Areas often affected by autoimmune disorders include:

  • Blood vessels
  • Connective tissues glands such as the thyroid or pancreas
  • מפרקים
  • Muscles
  • Red blood cells
  • עור

A person may have more than one autoimmune disorder at the same time. Common autoimmune disorders include:


צפו בסרטון: למה כדאי להתחסן--בשלוש דקות (יָנוּאָר 2022).